Resident Evil 4 được nhắc đến lần đầu tiên vào năm 1999,[7] sau đó là một khoảng thời gian khá dài trong sản xuất. Trong thời gian đó, đã có đến bốn phiên bản trò chơi bị hủy bỏ.[8] Ban đầu khi trò chơi chỉ nhắm đến PlayStation 2, khâu phát triển đã được chỉ đạo bởi Hideki Kamiya khi nhà sản xuất Shinji Mikami yêu cầu ông tiến hành một phần mới cho dòng trò chơi Resident Evil.[9] Trong những năm giao chuyển giữa hai thiên niên kỷ,[10], Noboru Sugimura[11] đã có ý tưởng cho một cảnh trong trò chơi, dựa trên ý tưởng của ông rằng đây sẽ là một trò chơi hành động hay và đặc sắc.[12] Câu chuyện xoay quanh những sự việc bí ẩn trong cái chết của nhân vật chính Tony,[13] một con người phi thường với tài năng và hiểu biết hơn người.[10] Khi Kamiya hấy rằng nhân vật nhìn không hùng dũng như một người hùng trong các trận đánh ở một góc nhìn nhất định, ông quyết định giảm bớt phần nền/khung cảnh và lựa chọn một hệ thống góc nhìn khác.[9] Để thực hiện hệ góc nhìn này, đoàn đã sắp xếp một chuyến đi đến châu Âu, cụ thể là bảy ngày ở Anh và Tây Ban Nha để chụp ảnh về các bức tượng, bờ đá, bờ tường theo nghệ thuật gothic để dựa vào đó xây dựng hệ thống texture.[14]